达雷妥尤单抗治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的几个经典研究已经耳熟能详， 其中三药联合的CASTOR和POLLUX III期研究分别是联合硼替佐米和地塞米松（即DVd）和来那度胺和地塞米松（DRd）对比两药，结果均获得明显的PFS获益。例如CASTOR 研究中位随访7.4个月的主要分析结果中，DVd与Vd相比可显著延长PFS（HR=0.39；P< 0.001）并诱导深度缓解；中位19.4个月的随访显示，DVd可降低疾病进展或死亡的风险达69%（中位PFS 16.7个月vs.7.1个月；HR=0.31；P< 0001）并加深缓解，与Vd相比≥CR率（28.8% v 9.8%；P< 0001）和MRD 阴性率（灵敏度10-5；11.6% v 2.4%；P= 0.000034）更高。在最近的50.2个月的中期随访中， D-Vd继续显示出显著的疗效获益，诱导深度且更持久的缓解，并改善了 MRD 阴性率。并且无论既往是否接受来那度胺治疗，在既往接受过一线治疗的患者中疗效获益均最明显。 近日《Journal of Clinical Oncology》报道了CASTOR研究随访6年后的疗效和安全性更新结果，尤其是进一步证实了DVd较Vd方案的OS获益，并且既往接受过一线治疗的患者中OS 获益最大，为早期使用达雷妥尤单抗使患者获益最大化提供了强有力的依据。
研究设计
CASTOR研究是一项在 RRMM 患者中开展的多中心、随机、开放标签、活性对照、III期研究。研究设计之前已发表。纳入末次治疗期间或完成末次治疗后根据IMWG标准发生疾病进展、既往接受≥1线治疗且既往≥1线治疗后达到≥PR的患者，排除硼替佐米或其他蛋白酶体抑制剂难治的患者。
入组患者按1:1随机分配至 DVd 组或 Vd 组，所有患者接受最多8个周期（21天/周期）的硼替佐米（1.3 mg/m2皮下注射，第1、4、8和11天各一次）和地塞米松（20 mg口服或静脉给药，第1、2、4、5、8、9、11和12天各一次），D-Vd 组患者在第1-3周期每周一次（第1、8和15天）接受达雷妥尤单抗（16 mg/kg静脉给药）给药，第4-8周期每3周一次（第1天）给药，此后每4周一次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效终点为PFS，次要终点包括疾病进展时间、总缓解率、MRD阴性和OS。
研究结果
患者
498例患者随机分配至 D-Vd 组 (n=251) 或 Vd 组（n=247；图1）。
患者人口统计学和基线临床特征通常平衡良好（下表）。中位年龄为64岁，中位既往治疗线数为2。既往治疗包括硼替佐米 (65.5%)、沙利度胺 (49.4%)、来那度胺 (42.0%) 以及蛋白酶体抑制剂伴免疫调节剂 (48.4%)。
根据方案，接受 Vd 治疗的患者在疾病进展后或洗脱期后（如果患者已出现疾病进展且正在接受后续治疗）可给予达雷妥尤单抗单药治疗。共有87例 Vd 患者在疾病进展后（或如果患者已出现疾病进展并正在接受后续治疗，则在洗脱期后）接受达雷妥尤单抗单药治疗。单药治疗期间接受的达雷妥尤单抗中位周期数为11.0，达雷妥尤单抗单药治疗的中位持续时间为9.2个月。另外38例患者接受达雷妥尤单抗作为后续治疗（但不是在研究中）。
疗效
中位随访72.6个月，D-Vd组251例患者中共有148例 (59.0%) 死亡，Vd组247例患者中共171例 (69.2%) 死亡，D-Vd 与 Vd 相比的死亡 HR 为0.74 (P= 0.0075；图2A），穿过了预先规定的停止边界（P= 0.0323），即降低死亡风险26%；D-Vd 和Vd组的中位 OS 分别为49.6和38.5个月。
预先设定的亚组分析显示，在大多数患者亚组中D-Vd组患者与 Vd 组患者相比具有 OS 获益，包括年龄≥65岁的患者、既往接受过一线或二线治疗的患者以及预后不良的患者，如晚期（国际分期系统 III 期）、高危细胞遗传学异常和既往硼替佐米治疗患者（图3）。值得注意的是OS获益在既往接受过一线治疗的患者中最为明显 (HR= 0.56)。
D-Vd 组的 MRD 阴性率（10-5灵敏度阈值）显著高于 Vd 组 (15.1% vs.1.6%；P< 0.0001)。且无论治疗组如何，MRD阴性均与 OS 改善相关（图4）。
D-Vd 组和 Vd 组分别共有161/243例 (66.3%) 和200/237例 (84.4%) 患者接受了后续治疗，后续治疗线的中位数分别为2和3。与 Vd 组相比，D-Vd组至后续治疗的中位时间显著更长（9.7个月vs. 25.4个月；HR= 0.27；P< 0.0001）。D-Vd 组的PFS2（定义为从随机分配至下一线治疗进展的时间）较 Vd 组显著延长（中位37.7个月vs.19.9个月；HR= 0.43；P< 0.0001；图2B）。D-Vd 组开始后续一线治疗患者的中位 PFS 为13.2个月，Vd组为9.2个月。
Vd组患者疾病进展后，交叉至达雷妥尤单抗后续治疗的中位时间为20.5个月。Vd 组在疾病进展后接受后续达雷妥尤单抗单药治疗的87例患者中35例 (40.2%) 仍存活，中位 OS 为63.4个月。
安全性
随着随访时间的延长，本研究未报告新的安全性问题（表1）。D-Vd 组与 Vd 组最常见的（≥10）3/4级治疗期间不良事件 (TEAE) 为血小板减少(46.1% vs. 32.9%)、贫血 (16.0% vs. 16.0%)、中性粒细胞减少(13.6% vs. 4.6%)、淋巴细胞减少(10.3% vs. 2.5%) 和感染性肺炎 (10.7% vs. 10.1%)。D-Vd 组和 Vd 组分别有72例 (29.6%) 和45例 (19.0%) 患者发生3/4级感染，134例 (55.1%)和81例 (34.2%)发生了严重TEAE，最常见为感染性肺炎（分别为10.7%和10.1%）。发生导致治疗中止的 TEAE 的患者比例较低且组间相似（D-Vd组10.7%；Vd组9.3%），此外两组分别有7例 (2.9%) 和5例 (2.1%) 患者因感染中止治疗。
D-Vd 组和 Vd 组分别有17例 (7.0%) 和14例 (5.9%) 患者报告了导致死亡的TEAE，最常见的致死性 TEAE 为感染性肺炎（各0.8%）和身体状况恶化（分别为0.4%和1.3%）。3例患者在研究期间死于新冠肺炎（D-Vd组1例，Vd组2例）。随着随访的延长，D-Vd组20例 (8.2%) 患者（3年随访分析后有6例新发病例）和 Vd 组5例 (2.1%) 患者（无新发病例）发生第二原发恶性肿瘤（皮肤、侵袭性和血液学），两组第二原发恶性肿瘤均无主要肿瘤类型。校正研究治疗暴露后，D-Vd组（0.35起事件/100患者-月风险）和 Vd 组（0.46起事件/100患者-月风险）的第二原发恶性肿瘤发生率相似。
结论
本研究结果结合 III 期 POLLUX 研究中 DRd 较Rd的 OS 结果，首次证明了含达雷妥尤单抗方案在 RRMM 患者中的 OS 获益。与 Vd相比DVd方案治疗 RRMM 患者可显著降低死亡风险，且在既往接受过一线治疗的患者中OS 获益最大，为早期使用达雷妥尤单抗使患者获益最大化提供了强有力的依据。
参考文献
Sonneveld P,Chanan-Khan A, Weisel K,et al.Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial.J Clin Oncol . 2022 Nov 22;JCO2102734. doi: 10.1200/JCO.21.02734
